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牙龈卟啉单胞菌与阿尔茨海默病的相关性研究进展

作者:牙易网 出处:口腔医学 关键词牙龈卟啉单胞菌 阿尔茨海默病 

责编:admin 发布2019/5/26 11:42:05 [评论] [推荐] [打印] [关闭]

作者:胡苡,宋忠臣,上海交通大学医学院附属第九人民医院牙周病科;周薇,上海市口腔医学重点实验室/上海市口腔医学研究所

 

牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis)是一种革兰氏阴性专性厌氧菌,已被确定为牙周病发生发展的主要致病菌,它不仅参与组成“红色复合体”,与晚期牙周病变密切相关,还可通过入侵宿主防御系统,扩散至包括中枢神经系统在内的全身器官。P.gingivalis的破坏作用主要源自其逃避、调节免疫反应的能力,从而起到两个主要作用:造成持续的炎症状态以维持自身存活,并通过消除竞争微生物保证营养充足。

 

P.gingivalis能导致局部牙周组织的炎症,同时也是许多全身系统性慢性疾病的重要介质,它与动脉粥样硬化、脑卒中、吸入性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、糖尿病、类风湿性关节炎、骨质疏松、妊娠不良结局(早产及低体重出生儿)等系统性疾病之间都存在一定的关联性。

 

近年来P.gingivalis因其致病性与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)之间的相关性已成为研究热点。AD是造成痴呆的主要原因之一,是最常见的神经系统退行性病变,以认知、记忆受损为主要症状。美国阿尔茨海默症协会2016年公布的数据显示,在美国每66s就会增加一位AD患者,已影响超过550万老年人。

 

近年来发现外周炎症和致病物质可加重脑内的炎症反应,增加AD风险。慢性牙周炎使机体处于外周炎症状态,而P.gingivalis作为牙周病的主要致病菌,在AD的进程中可能起重要作用。本文就P.gingivalis与AD之间的相关性作一综述。

 

1.AD的主要发病机理

 

AD造成认知下降的主要原因是脑内淀粉样蛋白沉积物形成,引起神经炎症,最终导致细胞死亡。AD的发病机制十分复杂,主要有脑组织中细胞外β样淀粉蛋白(amyloid-beta protein,Aβ)沉积、细胞内tau蛋白过度磷酸化、胆碱能系统失调、突触受损、中间神经元异常和神经网络异常等。AD的主流病因理论是淀粉样蛋白级联假说:Aβ(特别是高毒性寡聚形式)的积累是主要的致病驱动因素,可使其下游tau过度磷酸化,NFT形成并最终导致突触和神经元丧失。

 

Aβ由淀粉样蛋白的前体(APP)正常代谢产生,APP经α-,β-和γ-分泌酶进行翻译后的蛋白水解加工。α-分泌酶产生可溶性淀粉样蛋白,β-和γ-分泌酶产生具有致淀粉样变性的APP成分,生理情况下不会产生沉积,但在病理情况下会产生神经毒性,是启动级联反应,导致突触功能障碍、萎缩和神经元丢失的主要原因。虽然脑实质中Aβ42的水平升高对AD的发病有关键性作用,然而高水平的Aβ不一定导致认知障碍,这可能与炎症及免疫系统反应有关。

 

Spitzer等发现AD患者脑内斑块中Aβ42具有抗微生物活性,对细菌和真菌感染都有保护作用,它们的存在可能是微生物诱导神经炎症反应的间接证据。AD患者脑脊液的全基因组研究已证明,参与加工淀粉样蛋白形成的蛋白(如血管紧张素转换酶、基质金属蛋白酶-3)同时参与促炎反应。

 

Soscia等发现Aβ作为AD的标志性蛋白,可在对抗感染的过程中发挥抗菌肽的作用。多次感染后老年痴呆风险增加,一些临床诊断为AD的患者全身感染后可发生精神错乱及进一步的认知状态恶化都与促炎介质入脑有关。脑内炎症是AD的关键病理标志之一,细胞因子、趋化因子、补体、急性期蛋白和氧化介质都可促进脑内炎症及AD进展。

 

2.P.gingivalis与AD之间的相关性

 

P.gingivalis造成牙周感染后可使全身处于微炎症状态,通过炎症机制促进AD的发生发展。一些与牙周疾病有关的炎症介质,如C反应蛋白、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)TNF-α已被认为可提高认知衰退和/或AD的风险。P.gingivalis作为牙周主要致病菌已经成为AD的潜在风险。有学者检测158例受试者发现,在认知障碍之前数年即可发生体内P.gingivalis的IgG抗体水平升高;AD患者的P.gingivalis抗体是对照组的近6倍,远高于其他口腔致病菌,提示P.gingivalis可能导致AD的发生发展。

 

美国一项18年的纵向研究结果显示,每天不刷牙的人与每天刷牙3次的人相比,发生痴呆的风险增加22%~65%。Kamer等发现,牙周炎的严重程度与脑内Aβ负荷呈正相关。P.gingivalis的主要毒力因子之一脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可通过诱导神经炎症引起学习和记忆缺陷。Poole等在尸检结果中发现死后12h内即可在AD患者脑内检测到P.gingivalis-LPS,而在同龄非AD的对照组中则未发现,这说明P.gingivalis-LPS在AD患者生前已进脑内。

 

最近Wu等发现,P.gingivalis-LPS可上调脑内淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)表达量,促进Aβ沉积于神经元内,促进AD发生发展。deSouza等发现轻度AD患者的牙周感染比健康受试者发生的更为频繁,从另一个角度印证了AD与P.gingivalis的关系。

 

3.P.gingivalis作用于脑组织的途径

 

P.gingivalis可通过多种方式作用于AD患者的脑组织,并促进神经炎症的发生发展。

 

3.1通过血流传播作用

 

P.gingivalis可粘附于红细胞逃避循环中的吞噬细胞,随血液直接侵入脑组织。牙周炎常在30岁后出现,而迟发型AD常在晚年(80岁以上)出现,因而P.gingivalis作为牙周重要致病菌有足够的时间影响大脑。

 

P.gingivalis播散入脑后即可诱发神经炎症反应,并通过宿主的免疫反应释放细胞因子,这些细胞因子可介导神经元与胶质细胞的交互作用,诱发胶质细胞和炎性因子互相激活。

 

3.2通过受损的血脑屏障作用

 

P.gingivalis感染与血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)损伤有关。P.gingivalis慢性感染ApoE-/-小鼠的研究结果表明,脑实质炎症介导的损伤可逐渐破坏BBB的完整性——P.gingivalis-LPS、牙龈素参与降解内皮细胞紧密连接相关蛋白,导致BBB丧失功能完整性。P.gingivalis-LPS通过提高BBB通透性,造成更多的血浆蛋白进入脑内,促进脑内出现Aβ1-40沉积和NFTs。渗透性提高的BBB还具有将脑外淀粉样蛋白导入脑内并增加现有淀粉样蛋白负荷的作用。

 

损伤的BBB允许病原体及其免疫原性毒力因子和非感染相关分子进入大脑,引发氧化应激,随后持续刺激小胶质细胞局部表达炎症细胞因子,并通过阻碍神经元对外源性损伤的保护作用而产生神经变性。

 

3.3通过室周器管及脉络丛作用

 

除传统的BBB外,神经胶质细胞和免疫系统还可与位于脉络丛(choroid plexus,CP)中的血脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier,BCSFB)联系,脑内该区域缺乏连续的BBB,且具有丰富的CD14受体和TLR4以识别外周血液循环中的LPS。因CP基质中存在有孔的毛细血管,促炎介质可由此扩散,以P.gingivalis为代表的革兰氏阴性高毒力口腔病原菌也可由此运输入脑。Chalbot等指出,CP的损伤可能是AD的最初征兆之一。

 

3.4通过部分颅神经作用

 

在AD神经病理学中,嗅球是AD患者和AD小鼠模型体内第一个检测到NFTs和Aβ沉积的区域。嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells,OECs)与巨噬细胞功能相似,它们在受到攻击时表达诱导型一氧化氮合酶,吞噬细菌并向由活化的星形胶质细胞释放的TNF-α迁移。因此,TNF可能成为“特洛伊木马”,将活细菌运送进入大脑。Ferraz等发现P.gingivalis-LPS可激活三叉神经节中表达两种LPS受体(TLR4和CD14)的感受器,但目前尚无证据在神经节内检出P.gingivalis。P.gingivalis通过多种方式入脑后引发系列炎症反应,对中枢神经系统产生损害,导致神经元细胞和相关组织损伤,促进AD的发生发展。

 

4.P.gingivalis影响脑内炎症与免疫

 

与大部分细菌病原体通过抑制免疫炎症反应逃避免疫不同,P.gingivalis可在炎症环境中繁殖。宿主体内高水平的P.gingivalis-LPS可导致免疫反应升高,一旦超过宿主的阈值水平,将导致组织损伤。P.gingivalis可通过下列方式破坏机体免疫从而促进AD的发生与发展:阻止脑内Aβ的清除;抑制脑内修复再生;免疫、代谢调节作用。P.gingivalis具有调节先天性免疫反应的能力,其中一种是与Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)结合启动固有免疫,有研究发现P.gingivalis-LPS通过TLR4/NF-κB通路诱导神经炎症,上调脑内炎症因子表达,诱导认知障碍;且上述变化可被TLR4特异性抑制剂有效阻止。

 

P.gingivalis可提高脑内促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达水平,最终改变BBB的渗透性,使Aβ在脑内沉积,并导致TGF-β和IFN-γ水平下降,阻碍海马内神经元再生。另一种是激活Nod样受体蛋白3炎性小体,通过ATP-/P2X7-信号通路诱发牙周炎及相关疾病。另外,P.gingivalis-LPS可促进嗜中性粒细胞迁移并抑制细胞凋亡,延长炎症反应,增加神经元细胞和相关组织损伤的可能性。

 

P.gingivalis基因组DNA可激活脑内补体级联反应,其编码的肽酰基精氨酸脱亚胺酶(PPAD)可减弱补体5a(Complement 5a,C5a)的促炎功能,而保持正常的C5a活性对吸引免疫细胞至大脑尤为重要,特异性阻断C5a受体能阻断P.gingivalis感染,这可能是在AD脑中缺乏系统性吞噬细胞和T/B细胞的原因。除经典免疫途径外,Wu等发现P.gingivalis-LPS可间接激活组织蛋白酶B(Cathepsin B,Cat B),后者参与裂解细胞内APP,对诱导小胶质细胞介导的神经炎症及神经元细胞内的Aβ积累都是至关重要的。

 

用P.gingivalis诱导ApoE-/-小鼠牙周炎模型,脑内可检测到P.gingivalis感染、补体级联反应和旁路神经损伤,且脑内微血管中与羰基蛋白相关的氧化应激增加,导致脑供氧减少,影响代谢,从而加剧AD的发展。细菌和/或其免疫原性组分通过TLR-2和TLR-4机制启动固有免疫信号传导途径,小胶质细胞释放细胞因子(IFN-γ和TNF-α);这些炎性介质的分泌和补体系统的活化、氧化应激反应一起导致神经元破坏,促进疾病发展。这些结果表明,P.gingivalis可通过多种机制作用于大脑,促进神经损伤。

 

5.展望

 

P.gingivalis是牙周主要致病菌,可引起牙周炎,反复发作的牙周炎造成菌血症,产生高水平的细胞因子和趋化因子,导致慢性全身性炎症。多项流行病学、临床和分子研究都表明P.gingivalis相关的慢性炎症与AD风险增加有关。P.gingivalis感染与AD的发生发展有一定相关性;P.gingivalis可诱导免疫抑制,逃避宿主免疫,引发炎症并阻止活化的外周免疫细胞进入脑内,从而扩大脑内炎症,促进AD的发生发展。目前已有研究证实了P.gingivalis与AD的相关性,但仍存在争议,且具体机制不清,需要进一步深入研究。

 

来源:胡苡,周薇,宋忠臣.牙龈卟啉单胞菌与阿尔茨海默病的相关性研究进展[J].口腔医学,2018,38(12):1141-1144.

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