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舍格伦综合征病因及发病机制研究进展

作者:牙易网 出处:中国实用口腔科杂志 关键词舍格伦综合征 细胞因子 

责编:admin 发布2017/12/30 16:07:08 [评论] [推荐] [打印] [关闭]

作者:黄偲璟,王赞,中国医科大学;钟鸣,中国医科大学附属口腔医院
 
舍格伦综合征(Sjögren syndrome,SS)又称干燥综合征,分为原发性SS(primary Sjögren syndrome,pSS)和继发性SS(secondary Sjögren syndrome,sSS)。pSS只有口干症和干眼症,sSS除口干症和干眼症之外还伴有其他自身免疫性紊乱,如风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。目前多认为SS是一种慢性自身免疫紊乱病,典型特征是外分泌腺体的多发淋巴细胞浸润和分泌量的减少(即为口干症和干眼症)。尽管现在通常认为SS多发于中年女性,但男性患者更不容易诊断,且病情更重。口干和眼干看起来微不足道,但对SS患者来说,对其日常生活影响非常大。本文针对SS发病相关因素进行综述。
 
1.细胞因子与SS
 
CD4+T细胞能在不同细胞因子引导下分化成不同的亚型。循环CD4+CD161+T细胞群被认为与疾病的严重性和活跃性有关。由于在患者外周血以及靶器官中发现CD4+T细胞及其产物γ干扰素(IFN-γ)的大量浸润,因此以往认为pSS是由Th1介导的疾病。然而,近年关于Th17细胞、Treg细胞、Th0细胞和Tfh细胞的研究渐渐改变了对现有Th1/Th2免疫应答的长久认知。
 
1.1干扰素(IFN)
 
不同IFN介导的路径具有显著异质性。pSS患者外周血中IFN-α和外周血细胞以及唇腺细胞中IFN-α含量均上调。且唇唾液腺中大量含IFN-α细胞的存在说明此病中影响靶组织最典型的Ⅰ型IFN系统的激活。自身抗体和RNA都有可能特异性激活NIPCs/PDCs,诱导IFN-α水平升高,提示某种物质可能会触发IFN基因的表达,如IFN相关因子(IRF1)、Toll样受体7(TLR7)和TLR9。另一项研究显示,在实验小鼠中caspases-3和caspases-9含量依次降低,证明了IFN-γ在腺体吞噬中起关键作用。且IFN-γ和IL-13之间平衡的改变通过增加腺体上皮IFN-γ的表达和caspases活性加速了腺体的损伤。Th17细胞亚群在CCR6和CXCR3的共同表达的作用下可产生IFN-γ。
 
1.2白细胞介素(IL)
 
IL-6、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-33、IL-36与SS的紧密联系已经得到证实。IL-13在Id3敲除小鼠中可引起腺体损伤,提示其对于SS症状的驱动作用,在这个动物模型中,由于T细胞导致了IL-13水平的异常。IL-6缺失抑制了抗体的产生且有效减少了唾液腺的分泌,并且抑制了Th1、滤泡外的Th细胞、幼稚B细胞和脾血细胞的分化,减少了肾脏T细胞释放IL-17、IFN-γ和IL-21的潜力。IFN-γ刺激产生大量单核细胞源性树突状细胞浸润唾液腺,产生过量的IL-6和B细胞刺激因子(BAFF)。周围B细胞分化失衡,朝着血细胞分化,引起pSS患者CD27+记忆B细胞的含量降低,可能也是潜在发病机制之一。
 
近年来有大量关于IL-17与SS病因机制的研究。IL-17是最新发现的CD4+Th17细胞群体的产物,很可能对SS的发生有潜在机制。Lin等研究证实了Th17细胞在驱动SS发病机制中的中心作用。另有一些其他的理论假设。Alunno等提出循环IL-17和Th17细胞与淋巴管内皮前体细胞(LEPCs)相关,可能影响了SS相关细胞因子的淋巴血管生成活性。不过IL-17也分几种亚型,Carvalho等对这几种亚型做了研究,证明IL-17A和IL-17F的多态性和SS的易感性和严重性无关。除了Th17细胞,其他产IL-17的T细胞群体如DNT细胞或Treg也有可能是病因。Alunno等实验证明,DNT细胞(CD3+CD4-CD8-)是SS中产IL-17的主要细胞。DNT细胞在外周血中增多,自发地产生IL-17并且浸润唾液腺。
 
此外,αβ-TCR+DNTcells也可能与疾病活动有关。Treg细胞通过某些合适的刺激可转化成Th17细胞发挥作用产生IL-17。尽管在SS患者分离的唾液腺中γδT细胞并无显著增加,但却检测到其分泌了更多的IL-17,高表达IL-36a和IL-36R。IL-21通过Tfh细胞提高GC的形成和颌下腺中B细胞成熟的方式促进了SS的发展。循环Tfh样细胞及其产物IL-21结合周围B细胞特异性非正常分布在疾病中也起了重要作用。IL-22被认为与SS的多项临床参数有关。IL-22是IL-10相关蛋白的家族成员,普遍认为其发挥功能依赖于IL-22、IL-22诱导产生的IL-22R1亚基以及IL-22结合蛋白三者之间的平衡。
 
Lavoie等研究认为,IL-22与pSS患者的流涎症、anti-SSB、anti-SSA/SSB、多丙种球蛋白血症和类风湿因子在统计学上有直接的相关性。SS患者IL-22mRNA含量相对于非SS患者来说处于异常高的水平,此水平和灶性指数相关性很高,且有试验表明C57BL/6.NODAec1Aec2小鼠及SS患者模型中Th17/IL-23系统均上调。在IL-17和IL-23的调控下,炎症唾液腺中IL-22的mRNA水平和蛋白质水平都过度表达,提示引起炎症作用,促进pSS的形成。由于三者的表达都升高,还引起pSS患者循环IL-36a和组织IL-36a的升高。在pSS患者中观察到,IL-18刺激IL-22R1和IL-22BP水平下降,而IL-22无变化,IL-22R1的异常表达又伴随着pSTAT-3的强烈表达。因此认为,由IL-18推动的IL-22/IL-22R1/STAT-3通路参与了pSS患者唾液腺炎症的发生。Th17细胞和NKp44+细胞也是唾液腺中IL-22的主要产生来源。IL-33的表达不止上调,且与IL-23和IL-12协同作用,可触发NK细胞和NKT细胞分泌IFN-γ,再通过经典方式参与SS的发病。
 
2.抗体与SS
 
在特定的疾病微环境和病理状态下,某种抗原的水平升高意味着很有可能是引起和扩大自身免疫反应的一个机制。Baer等研究认为,干扰素诱导蛋白(IFI16)在疾病靶组织中抗原的升高会引起持续的抗此病原的免疫反应。此观点与Shen等一致,认为某疾病血清中自身抗体的高水平表达可能就是针对相关抗原的反应。在SS患者的血清中,抗M3蕈毒碱乙酰胆碱受体多肽第2环抗体(Anti-c2M3RP)、抗唾液腺蛋白1抗体(anti-SP1)和抗水通道蛋白5抗体(anti-AQP5)的自身抗体具有特异性。其中,普遍认为水分子的运动与腺体分泌紧密相关,因此有大量关于水通道蛋白(AQP)表达、定位和功能的研究。有研究认为anti-AQP5抗体可能是降低腺体功能的介质之一,可作为SS的治疗中的一个靶点。
 
至今为止对于AQP4的存在仍然是模糊且非常有争议的。最新一项研究在腺泡小叶和闰管周围的肌上皮细胞中定位到了AQP4,且证实在pSS患者的肌上皮细胞中AQP4的免疫活性降低,意味着pSS患者的肌上皮细胞膜表面的水分子流动能力可能发生了改变。He等也认为,由于抗体的存在,C2M3RP可能作为自身抗原参与疾病的发生。同样,Garberg等的研究中发现,pSS患者血清中存在针对Ro52、Ro60和La48的抗体,且发现患者与对照之间血清中抗体特异性和同型免疫球蛋白具有显著且有重要意义的区别。Alunno等研究证实,抗酿酒酵母细胞抗体(ASCA)的靶蛋白和Ro60具有高度相似性,而在此小组的最新研究中发现,ASCA阳性的pSS患者的临床和血清学特征是抗Ro52、Ro60和La48抗体三者的集合。
 
3.遗传因子与SS
 
Du等的研究第一次证实了功能性LILRA3(位于染色体19q13.4)是SS基因易感性因素。干扰素诱导基因,如IRF1、TLR-7和TLR-9的mRNA表达也升高,这些基因的过量表达将导致过量的IFN-α产生,从而改变自身免疫系统,参与SS的发生与发展。MicroRNA表达与唾液腺的炎症和功能障碍之间有显著联系。有6种之前未发现的miRNA序列存在于患者样本中。其中一种miRNA可能有效作为唾液腺功能检测的分子标志物。另有研究证实,miR16、miR200b-3p、miR223和miR4835p在SS患者中表达下降,可能参与了疾病的发生;Let-7b、miR16、miR181和miR200b-3pmiRNAs的表达与各自mRNA目标Ro52/TRIM21、Ro60/TROVE2和La/SSBmRNAs可能参与了SS的体液免疫反应。
 
Jin等研究认为,polyI:C介导IL-7分泌,引起正常C57BL/6小鼠和SS小鼠模型的唾液腺组织中依赖IL-7的炎症反应,引起SS样的唾液腺炎症,且首次证实polyI:C能产生过量的IL-17引起泪腺的早期炎症反应,从而引起非自身免疫倾向C57BL/6小鼠SS样泪腺炎的药效病理改变。
 
4.其他
 
在疾病发病之前,SS患者普遍具有很大心理压力,对现实生活持消极态度,得不到解决的方法,缺少社会支持,持续暴露在职业危险因素如苯、石油溶剂、芳香溶剂或其他任何一种溶剂之下,这些都可能是患者发病的相关风险。还有很多学者正在研究SS血清中的分子标记物,血清中某些物质的增高必然是由某种途径所导致,可从这个方向来探索新的发病机制。最近有研究发现,SS鼠模型中泪腺基质金属蛋白酶2/9(MMP2/9)表达和活跃性增高,这可能也是影响SS的一个因素。经TRL-7和TLR-9刺激,B细胞表面分子单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-1RA、IFN-a、IL-8、IL-15和IL-2R表达上调,细胞因子分泌增多,提示了SS患者B细胞表面TLR信号活化所产生的改变。抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(AAV)也被认为在SS发病中产生作用。
 
5.未来与展望
 
多种因素被证实对SS有驱动作用,某些机制研究的较多,尤其是针对某一些细胞因子对SS的特殊通路,而对其他心理因素、病毒因素或抗体产生导致疾病的机制等仍未可知。近2年来对于抗体的研究逐渐增多,很多学者正针对从SS患者中血清标记物进行研究,笔者认为,在排除其他疾病引起的情况之下,血清中某些物质的升高必然是由参与SS发病的机制通路中产生的,可通过建立合适的动物模型进行模拟研究,探究新的发病机制。
 
来源:黄偲璟,王赞,钟鸣. 舍格伦综合征病因及发病机制研究进展[J]. 中国实用口腔科杂志,2017,10(08):497-501.

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