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口腔鳞癌颈部隐匿性转移淋巴结研究进展

作者:牙易网 出处:口腔疾病防治 关键词口腔鳞癌 隐匿性转移淋巴结 

责编:admin 发布2018/5/19 14:33:09 [评论] [推荐] [打印] [关闭]

作者:孙明宇,吴汉江,中南大学湘雅二医院口腔颌面外科
 
颈部淋巴结的隐匿性转移(occult metastasis)一直是头颈外科的研究热点。至今仍没有一种广泛应用的检测手段可以无创检测出颈部淋巴结内的微小隐匿性转移灶(occult metastatic cells)。发生于口腔鳞癌的隐匿性淋巴结转移一直是口腔医学研究的焦点。对于临床检查中颈部淋巴结阴性(clinical lymphnodenegative,cN0)的患者,是否行颈部淋巴结的清扫术成为研究的热点。因此,对口腔鳞癌隐匿性淋巴结转移检测手段的研究与更新迫在眉睫。本文从超声引导下针吸细胞学检查、正电子发射体层摄影术、前哨淋巴结活检术、分子生物学检测、纳米技术与量子点技术方面对口腔鳞癌隐匿性淋巴结转移研究进展作一综述。
 
1.颈部隐匿性转移淋巴结的定义
 
临床上对扪诊、影像学检查(CT、MRI及B超等)阴性、而术中或术后病理学检查阳性的淋巴结称为隐匿性转移淋巴结,也有学者将称之为临床阴性淋巴结(clinical lymph node negative,cN0)。光学显微镜病理诊断示未见转移的淋巴结称之为病理阴性淋巴结(pathological negative lymph nodes,pN0)。早期口腔鳞癌隐匿转移率为19.8%~38.1%。黄建瑶等对160例口腔鳞癌患者的回顾性研究显示cN0口腔鳞癌患者总隐匿性转移率为28.1%,舌癌隐匿性转移率最高,为33.9%。范靖华等对417枚pN0的口腔鳞癌患者的淋巴结进行免疫组化检测,发现两处颈部微转移灶。
 
岳琨等运用单克隆抗体对678枚pN0牙龈癌的淋巴结进行免疫组化检测也发现4枚淋巴结有微转移,发生率为0.59%,当应用敏感度更高的量子点荧光探针技术检测时,颈部淋巴结微转移的发生率可以达到33.33%。有学者提出常规HE染色切片仅能检出体积较大的颈部隐匿性转移淋巴结,应设计更为合适的染色方法,如SSSHE染色、角蛋白免疫组化染色结合半连续切片技术等可以检测出体积较小的颈部淋巴结微转移。
 
综上所述,颈部隐匿性转移淋巴结应该归为两种,一种是临床检查阴性但在常规染色及普通光学显微镜下观察到的转移淋巴结。另一种为上述检查均为阴性的微小癌团块或者孤立的癌细胞,通过连续切片和免疫组化检查才能发现的,称为颈部隐匿性微转移淋巴结(occult cervical lymph node micrometastasis)。
 
2.颈部隐匿性转移淋巴结的诊断方法
 
2.1超声引导下针吸细胞学检查
 
超声检查是用来评估淋巴结的一种实用可靠的影像学方法,有研究表明超声引导下细针穿刺可有效评估早期颈部转移的淋巴结,其敏感度远远大于CT和MRI。这种检查手段价格相对较低,并可对淋巴结的外形进行成像,在对术后患者的密集随访中,推荐采用此法。超声引导下针吸细胞学检查虽然确诊率高,可以早期发现患者颈部隐匿性转移的淋巴结,但此法十分依赖术者的操作熟练程度,人为影响因素较大。并且颈部有很多重要的血管及神经,彩色多普勒、能量多普勒、及三维能量多普勒引导下的检查则更具有安全性及准确性。况且此法确诊的指标——细胞学检查偏重于细胞形态的描述,无法进行量化,对阅片者的经验要求较高,而且对<5mm直径的淋巴结性质无法给出确切判断,对隐匿性转移的微小病灶提供的信息较少,有时不能反映病变特性。因此,若将超声引导下针吸细胞学检查与免疫组织化学结合,可以提高转移淋巴结的检出率。
 
2.2正电子发射体层摄影术(position emission tomography,PET)
 
国外学者对160例口腔鳞癌患者的临床回顾性研究中认为,普通CT对病灶大小判断往往较模糊,而对淋巴结转移方面判断力也不足,不管是高分辨力的CT或是MRI,其敏度都不高(65%左右)。而PETCT是利用正电子核素进行功能显像的技术。临床数据反映PETCT可以准确对头颈部肿瘤进行分期,并对其治疗反应作出评估,从而决定着治疗策略的制定,尤其对肝癌及肺癌早期局灶性病变的早期发现具有重要的参考价值。但由于颈部隐匿性淋巴结特殊的解剖结构与回流特点,以及对隐匿性淋巴结糖代谢的不活跃,PETCT对于颈部淋巴结转移术前诊断的准确性还存在很大争议。同时,由于该检查技术价格昂贵,其推广应用尚存在争议。
 
2.3前哨淋巴结活检术
 
肿瘤组织引流到达的第一站淋巴结称为前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)。前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是一种较为保守的治疗方法,检测肿瘤转移的第一站淋巴结是否有转移,如果病理证实为阳性,则做淋巴结清扫,如果阴性,则结束手术。Bums等在对前哨淋巴结活检术的研究中发现这种手术能早期发现隐匿性转移的淋巴结,并简化手术流程。在对SLN的定位识别中,Elizabeth等用吲哚氰绿示踪宫颈癌的SLN,提高了SLN的检出率。
 
随着材料学的不断进步,包裹式共轭齐聚物纳米粒子(encapsulated conjugated oligomer nanoparticles)、金纳米(gold nanoparticles)、量子点(quantum dots,QDs)等纳米材料已逐步应用于前哨淋巴结活检术的定位。随着医学影像设备的不断更新,Martinovic等等利用99Tcm单光子发射计算机断层成像术(single photon emission computed tomography,SPECT)与电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)的同机融合技术显著提高了前哨淋巴结活检术对隐匿性转移淋巴结的检出率。
 
2.4分子生物学检测
 
2.4.1荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridizatin,FISH)
 
用荧光标记的特定DNA片断作探针,与环境基因组的核苷酸片段进行杂交配对,进而测量该特定核苷酸序列是否存在并测量其丰度。研究发现口腔鳞癌患者位于11q13区段的受体型酪氨酸蛋白磷酸酶相互作用蛋白α1(receptor type tyrosine protein phosphatase F interacting protein alpha 1,PPFIA1)基因及人表皮生长因子瘤样受体(human epidermal growth factor receptor/neural,HER2/neu)基因在口腔鳞癌患者中的过表达与淋巴结的转移有关。
 
2.4.2RT-PCR
 
RT-PCR是目前检测淋巴结微转移敏感度最高的技术。PCR扩增的底物来源于RNA逆转录形成的DNA,根据链式反应的特点选择性扩增只在肿瘤细胞中表达的mRNA,使得RTPCR的灵敏度非常高。Oka等使用逆转录PCR技术发现,除了以往发现的角蛋白I型细胞骨架19(keratin,type I cytoskeletal 19,KRT19)mRNA外,膜联蛋白A8(annexin A8,ANXA8)mRNA的表达水平也与口腔鳞癌患者淋巴结的转移有关。
 
2.4.3蛋白免疫印迹杂交
 
蛋白免疫印迹杂交通过聚丙烯酰胺电泳对样本蛋白质进行分离,以杂交膜(blot)作为反应场所,再用一抗/二抗复合物筛选特定的靶蛋白,进而测量靶蛋白的表达强度。研究表明成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)蛋白在口腔鳞癌高表达,可以利用蛋白免疫印迹杂交(Western Blot)技术对口腔鳞癌淋巴结微转移灶中FGFR1蛋白的表达进行检测。但是这种技术的特异性也不如免疫组化法,所以找到高特异性的蛋白标志物是这一技术的关键。近期国外学者发现,激活素A作为转化生长因子β族蛋白,其表达水平可以较好预测口腔鳞癌患者的隐匿性淋巴结转移。不仅如此,学者们通过细胞周期蛋白D1在口腔鳞癌隐匿性转移患者中的高表达现象,成功找到其调控基因—细胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)基因。
 
2.5纳米技术与量子点技术
 
近年来,纳米技术方兴未艾。量子点作为一种直径为1~10nm、能够激发特定的纳米颗粒,发出不同的荧光,而经过改造的纳米颗粒能与蛋白质、DNA、RNA等结合,从而应用于分子成像及分子病理等领域,在临床中崭露头角。人们利用“机器自主认知”、“虚拟流式图”,勾勒出各量子点信号位于肿瘤细胞的亚结构,描绘各处结构信号的表达强度并模拟出“虚拟流式图”,成功对非小细胞肺癌的浸润及转移进行了预测。
 
Hu等结合头颈癌患者的生物模型特点,通过复合量子点技术标记E钙黏着蛋白、波形蛋白等,对隐匿性淋巴结转移的预测取得了良好效果。更有国外学者将量子点与光动力结合,用光的热效应对转移灶进行治疗。
 
3.前景展望
 
头颈部的淋巴引流较身体其他部位复杂,而口腔鳞癌患者的预后很大程度取决于患者颈部淋巴是否转移。对cN0患者,若能发现其隐匿性转移的淋巴结并行颈清扫,其预后要大大优于观察到淋巴结再清扫的效果,对于未发生隐匿性转移的患者,则可以避免一次颈清手术。超声引导下针吸细胞学检查由于对临床经验的要求较高,一般难以开展。
 
PETCT等先进的影像设备的逐渐普及,可以较好评估口腔鳞癌患者的术前淋巴结状况,但其费用高昂,难以作为常规的术前评判指标。对于淋巴结的分子生物学检测及纳米与量子点技术,其前提必须是在取得前哨淋巴结的基础上进行检测,故笔者对于前哨淋巴结活检术持乐观态度。是否可以循乳腺癌之路而对cN0的口腔鳞癌患者开展口腔鳞癌前哨淋巴结活检术,则需要大量的随机对照病例研究和长期的随诊,才能真正给口腔鳞癌的患者送去光明。
 
来源:孙明宇,吴汉江.口腔鳞癌颈部隐匿性转移淋巴结研究进展[J].口腔疾病防治,2018(01):61-65.

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