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激活素A研究进展及其在口腔领域的应用前景

作者:牙易网 出处:中国实用口腔科杂志 关键词激活素A 舌鳞状细胞癌 

责编:admin 发布2018/7/22 20:57:30 [评论] [推荐] [打印] [关闭]

作者:郑妍,刘娜娜,林莉,中国医科大学口腔医学院·附属口腔医院牙周科 

激活素是转化生长因子-β(TGF-β)超家族成员中的一员。TGF-β超家族包括TGF-β、激活素、抑制素(inhibin,INH)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、胶质细胞来源的神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)以及果蝇中的Dpp(decapentaplegic)等多种成员。1986年,首次在猪的卵泡液发现激活素。后来研究证实,机体多种组织均存在激活素,包括胎盘、肾上腺、外周血、肝脏、口腔等。其中,激活素中的激活素A是由性腺分泌的肽类激素,分布广泛,是一种重要的细胞因子,能够参与牙周膜组织愈合、骨的形成、胚胎发育、神经细胞存活、肝实质细胞分化等。近年来,激活素A的表达与疾病的相关性及其在口腔领域的应用已日益受到学者们的重视。

 

1.激活素A的生物学特性

 

1.1激活素A的结构与分类

 

激活素是由2个β亚基借二硫键连接构成的二聚体糖蛋白激素,目前已发现5种分别位于不同的染色体、具有独立编码模板的β亚基,在种属间具有高保守性。5种β亚基分别为βA、βB、βC、βD和βE。其中βA和βB2种亚基根据不同的结合形式构成3类激活素:激活素A(βAβA)、激活素B(βBβB)和激活素AB(βAβB)。βA和βB亚基存在于多个组织器官,βC亚基只存在于肝脏,βD亚基的分布尚缺乏研究,βE亚基在肝脏和肺部都有所表达。

 

1.2激活素A的受体与信号转导

 

激活素分别有3种受体ActRⅠ、ActRⅡ和ActRⅢ,有糖基化位点。ActRⅠ和ActRⅡ共同作用于信号转导过程中,其中ActRⅡ发挥配体结合蛋白的作用,即激活素A同ActRⅡ在信号转导时结合之后再与ActRⅠ共同形成RⅡ-Act-RⅠ三聚体。ActRⅡ磷酸化ActRⅠ使其激活,并通过胞浆内Smad家族的级联反应促进或抑制下游靶基因转录和表达。目前发现另一种激活素受体相互作用蛋白(ARIPs),其只介导激活素信号传导。

 

研究显示,ARIPs存在明显的组织学分布、细胞内表达格局以及生物学活性的差异。ARIP1可与ActRⅡ特异结合,并抑制受体后细胞内信号传导作用。参与胞内信号传导的“激活素信号复合体”至少包含2种类型的激活素受体(ActRⅠ和ActRⅡ)和一个负责激活特异信号传导的胞内信号传导分子(ARIPs)。

 

2.激活素A与疾病

 

2.1激活素A与口腔疾病

 

对于牙体的发育异常,研究已证实与激活素A的作用相关。外胚层神经嵴细胞来源的结缔组织发育同牙体的形成相关,也称外胚间充质,可形成牙釉质、牙本质、牙骨质、牙周膜及牙髓。哺乳动物具有异形牙,区别于同形牙,牙齿有不同的牙尖,目前关于牙体形态学说有很多。激活素A对于釉质发育及外胚间充质均有调控作用,缺乏激活素A导致牙齿发育过缓,而过量的激活素A加速牙齿的发育,但对于牙尖形成数量的影响尚不明确。

 

直到Harjunmaa等发现,随着激活素A浓度不同,牙齿发育过程中牙冠上釉结的数量也发生变化,进一步说明激活素A与牙体发育的疾病密切相关。此外,人类牙周膜干细胞控制细胞DNA合成和有丝分裂的基因CCNA2及CCNE1在激活素A的处理下均有上调,已证实其对人类牙周膜干细胞增殖有促进作用,并且对细胞分化为成纤维细胞也有促进作用,但其仅在早期阶段抑制人类牙周膜干细胞分化成骨细胞,激活素A影响着牙周病患者的牙周组织愈合和再生。在口腔颌面部肿瘤方面的研究发现,激活素A作用于肌成纤维细胞促使癌细胞的增殖。通过免疫组化和Cox比例风险模型分析,激活素A的高表达与早期舌鳞状细胞癌的淋巴结隐匿性转移和缩短总生存率相关。

 

研究证实,口腔鳞状细胞癌的癌细胞分化程度也与激活素A的表达量相关,激活素A的表达量增高,则降低癌细胞的凋亡,促使癌细胞的增殖和侵袭性,使上皮细胞间质转型,上皮细胞间质转型使上皮细胞表型改变,失去极性,与基底细胞断裂,更加重癌细胞的迁移性和侵袭性。

 

2.2激活素A与心血管疾病

 

早在20世纪70年代,研究发现巨噬细胞上有清道夫受体(scavenger receptor,SR)。SR途径使巨噬细胞吞噬了过多修饰的蛋白,从而形成泡沫细胞,激活素A调控了SRmRNA的形成,降低了清道夫受体和泡沫细胞的数量。Smad家族的级联反应途径使激活素A阻止炎症因子表达,即在冠心病中发挥抗炎作用。在防治心血管疾病中,动脉粥样硬化可累及全身重要器官的血管,其斑块中以巨噬细胞源的泡沫细胞为主,激活素A对于降低胆固醇的积累、延缓动脉硬化的过程至关重要。

 

激活素A可能与心肌梗死的预后有关,与心脏重塑有关的脑钠素(BNP)、转化生长因子-α(TGF-α)等皆可由激活素A诱导产生。研究发现,高血压患者血清中激活素A的水平高于正常人,其中合并冠心病患者激活素A的血清含量明显增加,提示该疾病与激活素A的浓度升高相关。也有研究证实,T淋巴细胞的转化活性可能被激活素A抑制,导致诱发心血管疾病。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase,MAPK)的抑制剂可以影响激活素A介导下的心肌成纤维细胞的增殖和分化,并且减少Ⅰ型胶原蛋白的表达,但细胞外信号调节激酶ERK1/2抑制剂只会降低心肌成纤维细胞的增殖和Ⅰ型胶原蛋白的表达,对于其分化无影响。激活素A可通过ERK1/2和p38-MAPK通路刺激血管紧张素Ⅱ诱导心肌成纤维细胞的增殖和分化,提示激活素A可作为心肌纤维化的潜在治疗靶点。

 

2.3激活素A与妊娠期疾病

 

激活素A在母体的表达水平高于非妊娠期,研究发现其由胎盘滋养层细胞产生,在妊娠期参与子宫内膜蜕膜化、胎盘植入以及激素调节。在血压正常的孕妇中,激活素A浓度可以保护母体的血管内皮细胞,相反,过高浓度的激活素A导致了母体血管内皮细胞的功能紊乱。学者发现,在子痫前期症状越明显的孕妇中,激活素A的表达量越高,因其过高的表达而导致血管内皮细胞受损的程度更重。其中,卵泡休止素与激活素A不可逆性结合,作为保护因子,对抗激活素A的过表达,若卵泡休止素不足,则会导致或加重子痫前期。虽然两者均随着孕期的增加而升高,但应始终平衡。这些研究都表明,尽管激活素A对于维持胎儿的生长发育有着关键作用,但其异常增高会导致胎盘源性疾病子痫前期的发生。

 

不仅对于子痫前期,激活素A具有诊断意义,对于异位妊娠学者们也有重大发现。激活素A在女性月经期间波动很小,随着孕期增加表达量有所增高,对于109例疑似异位妊娠者做前瞻性研究发现,激活素A显著偏低,相较于传统单纯影像学诊断异位妊娠方法的局限性,激活素A作为诊断指标与血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-hCG)、孕酮联合检测更有优势。

 

2.4激活素A与肝脏疾病

 

在我国慢性肝炎、肝纤维化、肝功能衰竭等肝脏疾病临床上均为常见疾病,且与激活素A在外周血及肝组织中的表达量密切相关,也与激活素结合蛋白(follistatin,FS)的比值,即ActivinA/FS高低相关。肝脏实质细胞和肝星状细胞可分泌具有广泛生物学作用的致炎因子激活素A,并通过自分泌及旁分泌的方式作用于自身及周围细胞,抑制肝细胞DNA的合成,影响肝细胞的增殖及功能,促进细胞外基质的分泌,诱导肝细胞的凋亡,这些作用都直接或间接的促进肝纤维化,最终进展为肝硬化。

 

大量研究已证实,在治疗肝炎和防治肝硬化的药物治疗中,聚乙二醇长效干扰素(Peg-IFN-α)等干扰素类药物因疗效显著被广泛应用,该类药物均可作用于肝组织及免疫细胞,且在诱导甲状腺疾病的副作用方面也与激活素A的浓度相关。在目前肝硬化的机制研究中,发现激活素A和结缔组织生长因子(CTGF/CCN2)表达量升高,CTGF/CCN2活化肝星状细胞,提高其增殖及黏附能力,加速肝硬化的发生。

 

在肝脏祖细胞中,激活素A通过Smad家族促进CTGF/CCN2的表达,揭示了Activin A-Smad-CTGF/CCN2途径可作为治疗肝纤维化的潜在靶点。研究证实,不仅激活素A可影响肝纤维化,也影响着肝坏疽的进程。

 

2.5激活素A与神经疾病

 

激活素A影响着神经干细胞的增殖和分化,通过Smad2/Smad3通路,影响脑部发育,可作为抗成人脑部神经损伤蛋白,有望应用于临床。学者发现,成纤维成长因子FGF-2和激活素A可协同作用诱导人类胚胎干细胞分化成神经干细胞系。缺血性脑卒中对于脑神经的损害是不可逆的,激活素A参与信号通路,其研究有很大的价值。对构建神经元氧糖剥夺模型的研究发现,激活素A可调节JNK和p38MAPK信号通路途径诱导神经细胞PC12的自噬。脑皮层萎缩导致的进行性记忆丧失阿尔茨海默病发生于近侧脑室周围的室管膜下区,在人类间充质干细胞中检测到其释放激活素A,并且在侧脑室周围的室管膜下区ACTAmRNA表达量及激活素A的受体数量均低于正常,表明激活素A可以作为治疗阿尔茨海默病的研究方向。

 

3.激活素A在口腔领域应用前景

 

3.1参与颌面部骨愈合、骨再生

 

激活素A可参与骨折愈合调节及骨再生过程,对于骨折治疗、正畸矫治、缺牙种植、外伤术后愈合都具有广泛的应用前景。已发现在成骨细胞上有激活素A的结合位点,Fuller等证明激活素A可增强骨髓骨源细胞(osteoprogenitor cell)向成骨样细胞转化,与其他因子协同诱导成骨细胞分化。在诱导软骨生成模型中,定位研究表明在前成软骨细胞、成软骨细胞、肥大软骨细胞和成骨细胞、骨髓腔中均有激活素A。

 

近年来,正畸科、口腔颌面外科将牵张成骨作为研究热点,该技术不仅是骨愈合的过程,更是骨再生的过程,被广泛应用于牙槽种植、颌面部整形及肿瘤术后重建等方面。已发现在牵张成骨的实验中,激活素AmRNA表达量显著增多,存在显著的峰值,表达延迟期为表达峰值的0.2倍。成骨活跃期后,激活素A绝对值下降,成骨细胞的成骨活动减弱。这表明激活素A与骨组织的再生及生长相关,对于矫治骨骼畸形有着重要的意义。RANK配体(又称为TNFSF11)可来源于成骨细胞、巨噬细胞及T细胞,激活素A通过Smad2途径抑制了该配体与破骨细胞前体细胞上的受体结合,信号通路受阻从而抑制破骨细胞前体细胞的分化过程,研究证实了激活素A对生理性骨改建和病理性骨病可以有积极的应用前景。

 

3.2提示颌面部肿瘤进展程度及预后评估

 

在卵巢肿瘤细胞中可检测到ActRⅠ、ActRⅡ的表达,激活素A的高表达与肿瘤的发生相关,其通过自分泌和旁分泌的方式调控肿瘤细胞的生长。2003年,Yoshinaga等研究发现,激活素A增强了食道癌的侵袭性,而后提出激活素A调节神经性钙黏附素的表达影响肿瘤的侵袭程度,并导致预后不良。激活素A的浓度提示了上述肿瘤的进展程度和预后评估,在临床方面有着重要的参考价值。

 

在我国,口腔颌面部恶性肿瘤以鳞状细胞癌最为多见,而舌癌又是最常见的口腔癌,加之舌体淋巴管和血液循环都很丰富,极易存在早期淋巴结转移,因而舌鳞状细胞癌恶性程度高。肿瘤进展的程度是至关重要的就诊信息,对于疾病的预后患者更是相当关注。学者们近些年发现,激活素A是刺激肿瘤细胞生长的因子,激活素A的高表达与早期舌鳞状细胞癌的淋巴结隐匿性转移程度呈正相关,与总生存率呈负相关,其浓度提示肿瘤进展的程度和患者的预后评估。激活素A影响着肿瘤的发生、发展,对于口腔颌面部肿瘤有着巨大的研究空间和临床价值。

 

3.3参与牙周组织修复

 

在牙周病学领域,牙周膜干细胞是具有分化潜能并使组织发挥自我更新作用的干细胞,在协助组织再生修复中起着至关重要的作用。激活素A可显著增强牙周膜干细胞的迁移性及趋化性,影响其分化。牙周病是以牙菌斑的细菌及其产物为始动因子,局部刺激因素和全身促进因素共同作用下的牙周组织感染性、炎症破坏性疾病。在牙周病治疗的目标中,除了控制菌斑、消除炎症等方面以外,如何停止牙周组织的破坏,促使组织不同程度的修复及再生也是口腔医生密切关注的问题,相信激活素A在牙周病学领域中将会有更广阔的应用前景。

 

4.结语

 

激活素A在体内分布广泛,在诊断及治疗各类疾病中均有重要的应用。激活素A能够参与牙齿的发育、牙周膜细胞的分化,并能作用于口腔颌面部肿瘤细胞。此外,激活素A与心血管疾病、妊娠期疾病、肝脏疾病及神经疾病都有所关联,存在巨大的研究价值。尤其在口腔领域,激活素A在参与颌面部骨愈合及骨再生、提示颌面部肿瘤进展程度及预后评估、参与牙周组织修复方面有着广阔的应用前景。对激活素A在不同组织和器官中的生物学作用进行相关研究,有利于为临床诊断及治疗提供重要的依据。

 

来源:郑妍,刘娜娜,林莉.激活素A研究进展及其在口腔领域的应用前景[J].中国实用口腔科杂志,2018(03):140-144.

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