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修复蛋白Ku与口腔肿瘤相关性研究进展

作者:张芸嘉,潘亚萍 出处:中国实用口腔科杂志 关键词修复蛋白Ku 口腔肿瘤 

责编:ancher 发布2018/11/14 14:14:17 [评论] [推荐] [打印] [关闭]

作者:张芸嘉,潘亚萍,中国医科大学口腔医学院·附属口腔医院牙周病科

 

Ku是非同源重组修复(non-homologous end joining,NHEJ)主要的修复蛋白,NHEJ也是哺乳动物DNA双链断裂损伤(DNA double-strand break,DSB)主要的修复途径,因此,Ku在修复机体细胞DNA损伤、维持哺乳动物基因稳定性和遗传完整性中发挥着重要作用。在肿瘤中常可发现因DNA损伤、DNA修复缺陷和细胞周期调控异常而造成的基因不稳定。

 

Ku作为重要的DNA修复蛋白,已被证实与多种癌症相关。本文从Ku的生物学特征、与DNA损伤的关系以及与口腔肿瘤的研究进展3个方面做一综述。

 

1.Ku的生物学特征

 

Ku是异二聚体蛋白,由Ku70和Ku80两个亚单位组成,Ku70和Ku80分别由相对分子量为70的XRCC6和相对分子量为86的XRCC5基因编码。Ku70和Ku80相互依存,Ku80维持Ku70在细胞质中的稳定,而Ku70确保Ku80核定位的准确性。Ku包括3个结构域:N-末端vWA结构域(也称α/β结构域)、供DNA捆绑和二聚体化的中心结构域、C-末端螺旋结构域。其中,中心结构域使Ku70和Ku80形成二聚物,并以环状结构调控DNA双链中的两圈,约14个碱基对。N-末端vWA结构域在DSB修复和端粒调整中发挥重要作用,能调节端粒复合体端粒复制结合因子2(telomeric repeat binding factor 2,TRF2)和非同源重组修复因子APLF之间的相互作用。

 

C-末端螺旋结构域是Ku70和Ku80差异最大的区域,在Ku80的C-末端能够补充DNA依赖蛋白激酶催化亚单位(DNA dependent protein kinase catalytic subunit,DNAPKcs)到DNA,而Ku70的C-末端可增强异二聚体的全部DNA结合能力。多个C-末端赖氨酸残基乙酰化以调控Ku与促凋亡蛋白相互作用。

 

Ku广泛存在于真核生物细胞中,是重要的DNA修复蛋白。体外实验证实,在哺乳动物和酵母中,Ku对DNA的装载有择优取向,其中子单位Ku70置于临近的DNA末端,而另一子单位Ku80则置于末端的稍远处,并以错综缠绕的中心环形式通过高度的结合力结合到双链DNA的末端,包括5’-3’或者3’-5’悬突和钝圆端末。随后,启动下游分子p53,使细胞周期停滞,并激活DNA双链断裂修复进程。

 

除了上述的双链DNA断裂修复,Ku还通过直接或间接方式参与许多重要的细胞代谢,包括免疫球蛋白与T细胞受体基因V(D)J重组、免疫球蛋白同型转换、DNA复制、转录调控、热休克诱导调控、端粒末端精准结构调控以及细胞G2/M期调控等。

 

2.Ku与DNA损伤修复的关系

 

在人类生存环境中,有很多物理因素(紫外线、电离辐射等)和生物化学因素(细菌、病毒等)导致DNA损伤,从而影响基因组的稳定性和完整性。其中,常见的DNA双链断裂损伤可导致细胞产生毒素,并通过同源重组修复和NHEJ两种途径降解,其中NHEJ是高度保守的修复途径,在抵御外来有害影响(包括外界辐射和有基因毒性物质刺激)的早期阶段发挥重要作用,是肿瘤细胞特征性染色体重新排列的主要原因。

 

目前已证实,Ku通过维护重要的NHEJ,从而在保持人和其他高等真核生物基因组的完整性中发挥重要调控作用。有研究证实,Ku缺失的细胞显示出错误的DNA断裂末端结合,高度的辐射敏感性以及染色体破坏、易位和异倍体性。以往数十年研究证实,染色体易位是导致恶性肿瘤的主要原因,且在血液肿瘤和实体肿瘤中均发现致癌性的融合基因。

 

当机体细胞受到外界刺激发生DNA损伤时,首先,DNA-PKcs接收到DNA损伤的信号并启动损害应答;随后,Ku70和(或)Ku80结合到损伤的DNA末端并诱导DNA-PKcs至损伤处,Ku70、Ku80和DNA-PKcs三者共同构成可引发NHEJ激活的DNA依赖蛋白激酶复合体(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK),同时Ku被DNA-PK磷酸化;最后,DNA末端修饰中,Ku参与补充连接酶复合体(包括DNA连接酶IV,XRCC4和XLF)并发挥重要作用。

 

由此可见,Ku的作用贯穿DNA损伤和修复的全过程,参与组成DNA-PK复合体,调控DNA双链断裂损伤的末端桥接和NHEJ捆绑复合体的稳定性。当DNA损伤在机体可代偿范围内,Ku通过上述修复方式维持机体的正常运转;而当损伤不能完全被修复时,Ku表达逐渐下降并激活其下游的诸多效应分子,从而引发细胞衰老、凋亡和坏死,甚至加速肿瘤的进展。临床研究证实,Ku的表达调节异常出现在不同肿瘤的病理进程中,且可在人体多个部位肿瘤中检测到Ku70、Ku80的表达异常。

 

3.Ku与口腔肿瘤

 

3.1Ku与口腔肿瘤发生发展相关性研究

 

Ku不同于其他肿瘤标记物(如p53仅在低表达才可作为肿瘤标志物),Ku表达过高或过低均可能与肿瘤的发生发展进程相关。在肿瘤组织中,当Ku表达过低时,外源性的损伤刺激不能及时修复;而当Ku表达过高时,细胞抗凋亡能力显著增强。以上两种情况均促使肿瘤细胞增殖速度加快,从而促进肿瘤的发展进程。Korabiowska等研究发现,Ku70、Ku80均能加速患有口腔肿瘤并伴吸烟患者的肿瘤发展进程,同时证实Ku70和(或)Ku80表达越高的患者,其肿瘤分期和分化程度越高,这可能与已经证实的致瘤基因HPV16E7可与Ku70相互作用而促进Ku70高表达有关。

 

Li等通过体内和体外研究证实,Ku70高表达增加了肿瘤恶性转化的倾向。Bau等证实,Ku70的启动子T-991C对口腔肿瘤有较高敏感性,并且证实携带至少一个C等位基因(T/C或C/C)相比于携带野生型T/T基因型的个体增加了2.15倍的口腔肿瘤发生风险。有研究证实,降低Ku70基因表达可增加细胞恶性转化倾向。近期,在K14-EGFP-miR-31基因改造小鼠的实验中证实,如Ku80被抑制,则K14-EGFP-miR-31基因改造小鼠对化学诱导的口腔鳞癌发生具有高度敏感性,从而间接证实Ku80缺失或表达过低与口腔肿瘤的发生密切相关。

 

3.2Ku与口腔肿瘤治疗和预后的研究

 

口腔肿瘤的大小和淋巴结转移是影响口腔肿瘤预后的重要因素,放射治疗成为口腔肿瘤患者辅助治疗方法之一,通过放射线局限病灶并诱导肿瘤细胞凋亡,从而阻止肿瘤细胞远处转移。同时,放射线亦能造成肿瘤细胞DNA损伤,如肿瘤细胞DNA修复因子表达过高,修复能力过强,则放疗不足以造成细胞凋亡,且机体将对放疗产生自我修复性抵抗作用,从而影响放疗效果。由此可见,DNA修复因子Ku是把双刃剑,不仅可在维持机体基因的稳定性和完整性方面发挥正面作用,也可通过影响放疗预后在肿瘤发展进程中发挥重要的作用。研究发现,Ku80启动子G-1401T与口腔肿瘤高度敏感性密切相关,同时Ku表达越高,口腔肿瘤的TMN分期越高。

 

Ku不仅与口腔肿瘤分级相关,还对肿瘤放疗产生抵抗作用,影响肿瘤治疗预后。Chang等证实,在头颈部鳞癌的AMCHN-9细胞系中,由于修复因子Ku80的表达相对较高,导致其放射敏感性相对较低。反向研究证实,靶向沉默Ku80可抑制口腔肿瘤细胞增殖,并增加肿瘤放疗敏感性。Shintani等证实,在口腔鳞癌患者术前放射治疗后残存肿瘤细胞内,Ku70与DNA-PKcs表达均高于放疗前,可能是由于Ku70高表达,导致肿瘤细胞DNA修复能力远高于放疗中对肿瘤细胞造成的DNA损伤,此时DNA修复能力过强则在放疗效果中起负面作用。进一步研究发现,在口腔肿瘤局部区域复发中,75%患者的Ku70呈现过表达状态。也有不同研究结果,即Ku表达过低则增加细胞的恶性转化倾向。

 

4.小结与展望

 

诸多研究证实,Ku不仅在维持机体的基因稳定性和完整性中发挥重要作用,而且与口腔肿瘤乃至全身肿瘤疾病都有紧密的联系,并在肿瘤的发生进展、放射治疗和疾病预后中也发挥重要作用。然而目前为止,Ku在肿瘤发生发展中的具体机制尚未完全明确,因此,进一步明确Ku在口腔肿瘤中的具体作用机制、靶向调控Ku在机体内的表达,将为口腔肿瘤疾病的临床诊断、治疗和预后评估提供新的思路。期待未来对Ku相关机制研究更加深入,并在临床方面的应用能够更广泛。

 

来源:张芸嘉,潘亚萍.修复蛋白Ku与口腔肿瘤相关性研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2018,11(05):308-311.

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