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口腔矫治器治疗OSAHS与颈动脉粥样硬化和脑卒中防治的关系

作者:牙易网 出处:中国医刊 关键词口腔矫治器 颈动脉粥样硬化 

责编:admin 发布2018/12/4 19:04:17 [评论] [推荐] [打印] [关闭]

作者:佟隽瑶,赵颖,首都医科大学宣武医院

阻塞型睡眠呼吸暂停和低通气综合征(obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome,OSAHS)是睡眠时反复发生上气道阻塞或部分阻塞,引起打鼾和睡眠呼吸暂停(sleep apnea,SA),伴有夜间反复间歇性低氧、二氧化碳潴留、微觉醒以及睡眠结构异常的疾病。OSAHS患者由于长期睡眠时间歇性缺氧和二氧化碳潴留所引发的全身应激反应,导致其常伴发高血压、糖尿病、代谢紊乱(如肥胖)、心脑血管疾病等慢性全身性疾病,造成机体多器官多系统损害。

 

除外高血脂、糖尿病、高血压、肥胖等危险因素,OSAHS已被证实与颈动脉粥样硬化斑块(以下简称颈动脉斑块)的形成密切相关,是缺血性脑卒中(以下简称脑卒中)的独立危险因素。本文就OSAHS与颈动脉斑块形成和脑卒中发生的相关关系以及口腔矫治器治疗OSAHS对其防治作用进行系统综述,以期为临床提供指导。

 

1.OSAHS与脑卒中发生的相关关系和作用机制

 

1.1OSAHS与脑卒中发生的相关关系 

 

Drazen报道OSAHS患者在睡眠时易发生脑卒中,伴发脑卒中的危险度为3.75(95%CI3.5~30.1),其发生率是非OSAHS患者的10.3倍(95%CI1.25~7.59)。而脑卒中患者伴发OSAHS亦非常普遍,很多患者往往在发生脑卒中前就存在睡眠呼吸暂停现象。Oldenburg等发现脑卒中患者伴发OSAHS的比例约为90%,对这些脑卒中患者的4年随访观察发现死亡率达21%,所有死亡者均伴有OSAHS。

 

Neau等报道发生急性脑卒中的患者中OSAHS[睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)>10次/小时]患病率为70%~90%。Noradina等对28例已经发生急性缺血性脑卒中的患者进行横断面调查,发现AHI≥5次/小时者占92.8%,AHI≥10次/小时者占75.2%,AHI≥15次/小时者占44.5%,而AHI≥20次/小时者占37.7%。Bassetti报道128例曾发作短暂性脑缺血和脑卒中的患者(研究组)中62.5%伴有OSAHS,而对照组仅12.5%伴有OSAHS,研究组平均AHI为28次/小时,平均最低血氧饱和度(SpO2)为82%,而对照组平均AHI为5次/小时,最低SpO2为90%,两组AHI指数与最低SpO2的差异均有显著性。

 

脑卒中伴发OSAHS的患者预后往往较差,因为睡眠中反复的间歇性缺氧可以引起早期的神经功能恶化,产生精神病性症状、抑郁状态、认知损伤,导致长期住院和康复困难。Brown等的临床研究表明,OSAHS可增加脑卒中患者的住院时间和6个月内的病死率。

 

1.2OSAHS诱发并加重颈动脉粥样硬化和脑卒中的相关机制 

 

OSAHS对机体的损害主要由呼吸暂停和低通气造成的低氧血症和高碳酸血症所致。脑血管系统由于其特有的解剖结构和生理特点,更易受到夜间睡眠中间歇性低氧血症和高碳酸血症的影响,从而引起颈动脉斑块形成并诱发脑卒中。OSAHS导致颈动脉粥样硬化和脑卒中的机制包括以下几个方面。

 

1.2.1 气道塌陷所致胸内负压增加,导致脑血管血流速度降低 

 

OSAHS患者发生呼吸暂停时气道塌陷导致胸腔内负压增加,左心室后负荷增大,舒张期充盈受限,心脏每搏量减少,脑血流量也随之下降,可导致脑灌注不足和脑部血循环中断,发生脑卒中。Netzer等发现OSAHS患者脑血流量较正常人下降>50%,且与SA持续时间和低氧程度有关。

 

1.2.2 睡眠周期紊乱导致交感神经活性增加 

 

OSAHS患者的长期慢性间歇性缺氧和微觉醒导致睡眠周期紊乱,睡眠中交感神经活性增强,诱使儿茶酚胺、血管紧张素和内皮素等血管活性物质分泌增多,血管平滑肌发生重构、肥厚,并出现全身血管阻力增加,最终使患者血压升高、动脉粥样硬化加重,诱发脑血管疾病。

 

1.2.3 缺氧诱导促红细胞生成素增高、血小板聚集,激活血液高凝状态 

 

Lan和何飞的研究证实,间歇性缺氧刺激肾球旁细胞,不但产生过量的促红细胞生成素,并使红细胞生成增多。国内罗伟和何飞研究显示,OSAHS患者血小板黏附和聚集功能增强,凝血系统功能亢进,纤溶系统活性减弱,促进血栓形成,血栓在内皮细胞包裹下可形成不稳定型斑块。

 

1.2.4 炎症机制 

 

OSAHS患者睡眠中反复出现的间歇性低氧、高碳酸血症会激活人体内相关炎症通路,引起多种炎症介质和因子的释放,损伤血管内皮,诱发脑血管疾病。IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α及C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等是与脑血管疾病相关的炎性细胞因子。Karamanli等研究发现,OSAHS患者血清中TNF-α、IL-6等炎症因子水平高于正常健康人。Tie等对OSAHS组及对照组的年龄及体重指数(body mass index,BMI)进行匹配后发现,OSAHS组CRP水平明显高于对照组(P<0.0003),血清CRP水平与AHI呈正相关(r=0.55,P=0.008)。

 

Ozdas等研究发现,与正常对照组比较,OSAHS患者血清中IL-10水平明显升高,其中重度OSAHS患者IL-10水平最高。Sahlman等研究发现,单纯OSAHS组患者的血清IL-1水平高于健康对照组,OSAHS合并心血管疾病组血清IL-1水平更高于单纯OSAHS组。因此,OSAHS患者血清中炎症因子水平已作为多项研究的前驱指标用于揭示OSAHS和脑血管疾病的相关关系。

 

1.2.5 氧化应激反应 

 

OSAHS患者睡眠中反复的缺氧再复氧状态增加了血液中的活性氧。活性氧的过量产生引起脂质过氧化、蛋白质和核酸变形,造成血管内皮细胞损伤,诱发动脉粥样硬化斑块形成,加剧了颅内、颅外动脉血管的硬化。

 

1.2.6 代谢紊乱 

 

Newman等的研究显示,OSAHS患者血液中胆固醇、甘油三酯水平增加,高密度脂蛋白水平降低,而这种改变与患者的BMI呈非相关关系。Halberg等研究发现,慢性间断性低氧所致的血脂异常会促进颅内动脉狭窄或颈动脉大量斑块形成,从而引发脑卒中。

 

1.2.7 线粒体损伤 

 

重度OSAHS患者长期缺氧造成线粒体功能降低而出现代偿性增多,部分样本可见线粒体堆积的现象。缺氧还可导致线粒体肿胀或破裂,使其生物氧化和氧化磷酸化功能受到抑制,自由基生成增多,并刺激神经系统增加神经体液分泌,导致血管收缩或痉挛加重,加速血管平滑肌异常增生和管壁硬化,从而促进颅内外动脉斑块的形成和生长。

 

1.3OSAHS对脑血流储备力的影响

 

1.3.1 脑血流储备力 

 

脑血流储备力(cerebrovascular reserve,CVR)是指在生理或病理刺激下,脑血管通过小动脉和毛细血管的代偿性扩张或收缩(Bayliss效应)维持脑血流正常稳定的能力。CVR反映脑部微小血管的功能,对脑组织正常灌注和维持起重要作用,又称为“脑血管反应性”。CVR的损害与多种病理改变有关。Kalashnikova等研究从循证医学角度证实颈动脉狭窄患者的CVR降低与缺血性脑卒中发生率相关,CVR可能是有价值的卒中风险分层依据。

 

大多数研究采用的经颅多普勒超声(transcranial cerebral Doppler,TCD)屏气试验,屏气后造成CO2潴留,使血液中的CO2浓度增高,出现一个高碳酸血症的环境,激发颅内微小血管舒张,改变颅内大血管血流速度,屏气前后的脑血流变化程度反映了CVR的能力。但是每个受试个体的屏气时间长短不能控制到完全一致,采用含有时间因素的屏气呼吸指数(breath holding index,BHI)代表单位时间内平均血流速度的变化率,更能准确评价CVR。

 

Latchaw等通过正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)定量测定局部脑血流并与TCD测量脑血流速度变化反映的脑血流量进行对比研究,发现TCD与PET对脑血流量的测定结果一致,进一步说明了BHI是能可靠反映CVR的一个重要指标。

 

1.3.2OSAHS患者脑血流储备力下降的机制 

 

目前对于OSAHS患者脑卒中风险预测评估的研究很少,无法给予及时的干预治疗。有研究发现CVR受损与颈内动脉狭窄(或闭塞)风险呈显著正相关,可用于缺血性脑卒中的风险评估。评估CVR有可能比评估颈内动脉、大脑中动脉狭窄程度更加准确地预测脑卒中风险,并可根据评估结果对无症状性颈动脉狭窄患者及时行动脉成形术从而使患者获益。在临床工作中应用TCD发现,颈动脉狭窄合并OSAHS患者多数伴有CVR降低,CVR降低越严重,其将来并发脑卒中的风险越大。Campos-Rodriguez等研究发现,中度OSAHS组患者CVR已有下降,重度OSAHS组下降更为严重;而与对照组相比,轻度OSAHS组CVR并无改变。对所有受试者跟踪随访2年,重度OSAHS组患者脑血管突发事件明显增多,轻度和中度OSAHS组脑血管突发事件发生情况与对照组差异无显著性。因而得出结论:随着OSAHS病情的进展,CVR进行性下降,重度OSAHS患者的脑卒中发病风险将显著增高。

 

2.口腔矫治器和经鼻持续正压通气治疗OSAHS对脑卒中防治的临床意义

 

大量文献已证实口腔矫治器与经鼻持续正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)和悬雍垂腭咽成形术(uvulopalatopharyngoplasty,UPPP)并列为3种有效治疗OSAHS的方法。那么有效治疗OSAHS能否对患者的脑血管并发症也起到作用呢?

 

2.1 口腔矫治器和CPAP治疗对脑卒中相关炎症因子的影响 

 

通过文献查阅,笔者发现,目前已有大量关于CPAP治疗OSAHS患者其体内炎症因子发生变化的研究,而口腔矫治器相关研究较少。Karamanli等研究发现,经3个月CPAP有效治疗后,OSAHS患者血清中较高的TNF-α、IL-6水平显著降低。但在Luyster等的研究中,OSAHS患者同样经3个月的CPAP治疗,其血清中较高的TNF-α、IL-6水平却未得到明显改善。Stradling等持续追踪22例使用CPAP治疗6个月的OSAHS患者,发现其血清中TNF-α、IL-6无明显变化;而IL-10水平在6个月后下降了50%,但差异无显著性。

 

鉴于不同研究报道对OSAHS患者经CPAP治疗后血清中炎症因子变化的矛盾结果,Zhong等对近20篇相关文献进行归纳总结,提出追踪治疗样本量过小、追踪治疗时间相对短(≤6个月)是争议性结果的主要原因,因此需要进一步增加样本量、延长治疗及追踪观察时间的临床对照研究。Itzhaki等研究发现,经过Herbst型口腔矫治器治疗一年后,OSAHS患者硫代巴比妥酸反应物质水平降低,血清中硫代巴比妥酸反应物质升高代表血管内皮损伤加重,降低则提示血管内皮损伤得到有效修复。Nizankowska-Jedrzejczyk等研究发现,轻中度OSAHS患者接受下颌前伸口腔矫治器治疗6个月后,血清中原本异常升高的IL-1β有效降低。综合分析以上相关文献不难得出以下结论:口腔矫治器治疗与CPAP治疗一样,可能对OSAHS患者血清中升高的炎症因子水平起到积极改善作用。

 

2.2CPAP治疗对颈动脉粥样硬化和脑卒中发生发展的影响 

 

王海鱼等对OSAHS合并顽固性高血压患者进行研究发现,经过一段时间CPAP治疗后患者的收缩压、舒张压均随着AHI指数和最低SpO2的显著改善而较治疗前明显下降,说明CPAP治疗能够有效控制顽固性高血压,进而起到预防脑血管事件发生发展的作用。Martinez-Garcia等通过对15例耐受CPAP治疗的中重度OSAHS患者进行18个月临床对照研究发现,CPAP治疗有效减少了缺血性脑卒中合并OSAHS患者新血管事件的发生。Ryan等通过随机对照试验发现,CPAP应用于脑卒中治疗还可明显改善患者的运动功能康复及预后。关于口腔矫治器治疗对脑血管疾病发生发展影响的研究,笔者只找到了数篇对OSAHS合并高血压患者进行口腔矫治器干预治疗的报道。

 

Yoshida与李长涛均证实使用口腔矫治器能更好地控制OSAHS患者的血压,这可能是由于佩戴矫治器后,提升了血氧饱和度,使儿茶酚胺分泌水平有所降低。口腔矫治器对OSAHS患者的血压控制效果与其基础血压及AHI指数变化相关,基础血压越高,AHI下降越多,则降压效果越显著。

 

2.3 口腔矫治器和CPAP治疗OSAHS的顺应性差异


经过国际上长达50年、国内20多年的临床应用,口腔矫治器治疗OSAHS能有效减少呼吸暂停次数、改善低通气状况和降低鼾声得到了大多数医师的认可。口腔矫治器除其制作简单、携带方便、安全无创、经济实用等优点外,还具有较好的患者顺应性,是轻中度OSHAS患者的首选治疗方案,甚至用于CPAP不耐受的重度OSAHS者治疗。Lan等报道,无论轻度组、中度组还是重度组的OSAHS患者,戴用口腔矫治器3个月后相关性分析发现,治疗前后AHI指数变化与治疗前后Epworth思睡量表评分差值呈显著相关;戴用口腔矫治器治疗后,患者在健康感、生命活力和精神状态等方面均有明显改善。

 

Marklund等研究发现,口腔矫治器的依从率为76%~95%,远远超过了CPAP的30%~80%的依从率。而Dieltjens报道,使用口腔矫治器治疗的患者平均每天戴用时间为(6.4±1.7)小时,一年使用率高达83%。且对于轻、中度OSAHS患者,口腔矫治器和CPAP的疗效无明显差异,对于不耐受CPAP治疗的重度OSAHS患者,换用口腔矫治器治疗,经过精准的PSG监测滴定下颌前移距离后也可以达到54.8%的治愈率。

 

2.4 口腔矫治器治疗对颈动脉粥样硬化和脑卒中防治可能的作用 

 

目前国内外均未见关于口腔矫治器治疗OSAHS对颈动脉粥样硬化和脑卒中作用的相关临床研究报道,但鉴于前述研究发现口腔矫治器治疗对OSAHS患者血清中可能导致颈动脉粥样硬化改变的炎症因子及血管内皮功能的影响与CPAP治疗效能相似,且其对OSAHS治疗的良好临床顺应性与可靠疗效均已得到广泛认同与证实,可以推测:口腔矫治器早期治疗OSAHS可能有效保护脑血流储备能力并减少相关血清炎症因子的释放,从而延缓颈动脉粥样硬化的发生发展,并成为脑卒中的一级预防手段。当然要证实此推测,需要进一步的大样本临床追踪对照研究。

 

来源:佟隽瑶,赵颖.口腔矫治器治疗OSAHS与颈动脉粥样硬化和脑卒中防治的关系[J].中国医刊,2018,53(07):710-714.

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